Sağlık Bilimleri Doktora Tezleri / PhD Dissertations
Permanent URI for this collectionhttps://hdl.handle.net/11452/25
Browse
Browsing by Author "0000-0001-8399-8942"
Now showing 1 - 1 of 1
- Results Per Page
- Sort Options
Item İnsan prostat kanseri PC3 hücre hattında proteozom inhibitörlerine karşı geliştirilen direnç mekanizmalarının araştırılması(Bursa Uludağ Üniversitesi, 2022-02-23) Kanbur, Ertan; Budak, Ferah; Yerlikaya, Azmi; Bursa Uludağ Üniversitesi/Sağlık Bilimleri Enstitüsü/Tıp Fakültesi/İmmünoloji Anabilim Dalı; 0000-0001-8399-8942Günümüzde kanser tedavisi için en umut vaat eden uygulama halen kemoterapi olmasına rağmen kanser ilaçlarına karşı ilaç direnci, medikal onkolojideki en büyük engel teşkil etmeye devam etmektedir. Kemoterapide meydana gelen başarısızlık sebeplerinin %90’ı, kanserde olan veya oluşan ilaç direnci ile meydana gelen invazyon ve metastazdan kaynaklanmaktadır. Tüm dünyada prostat kanseri, erkeklerde akciğer kanserinden (%14,3) sonra ikinci (%14,1) en sık görülen kanser tipidir. Ubiquitin ve proteozom yolağı (UPY) proteinler için bir kalite kontrol sistemidir. Hasarlı ve yanlış katlanmış proteinlerin yıkımından sorumludur. UPY; transkripsiyonda, hücre döngüsünde, hücre içi sinyallerde, antijen sunumunda ve epigenetik mekanizmalarda görev almaktadır. Proteozom inhibitörleri hematolojik malignitelerde kullanılmaktadır. Bortezomib bir proteozom inhibitörüdür. Proteozom inhibitörlerinin solid tümörlerde kullanılması umut vadetmektedir. Proteozom inhibitörlerinin otoimmün hastalıklarda da kullanılabileceği düşünülmektedir. Hücrelerin stres kaynaklarına verdiği yanıtlardan biri, hücrelerdeki moleküler değişiklikler ile kalıcı bir şekilde hücre döngüsü tutuklanması olan senesenstir. Senesent hücreler genellikle biyoaktif proteinler salgılarlar ve bunlar senesent olmayan komşu hücreleri uyararak tümör gelişimine sebep de olabilmektedir ve aynı zamanda yaşlanma sürecindeki kronik enflamasyondan sorumlu olduğu düşünülmektedir. Bu tezde; bir prostat kanseri hücre hattı olan PC3 hücrelerinde [PC3-P, parental; PC3-R, dirençli], klinikte prostat tedavi protokollerinde henüz kullanılmayan ve solid tümörlerde kullanılması umut vadeden bortezomib ilacına karşı oluşmuş ilaç direnci mekanizmaları ile bortezomib’in PC3 hücreleri üzerindeki senesens rolü araştırılmıştır. Dirençli PC3-R ve parental PC3-P hücrelerinde yaptığımız bortezomib sitotoksisitesi, hücre ölüm modu, AO/EB çift boyaması ve 3 boyutlu hücre kültürü çalışmalarında; PC3-R hücrelerinin PC3-P hücrelerine göre ilaca çok daha dirençli oldukları, apoptoza daha dirençli oldukları ve ilaç varlığında bile 3 boyutlu kompleks yapıları oluşturarak kendilerini destekleyebildikleri ve direnç mekanizmasının geri dönüşümlü olmadığı gösterilmiştir. Direnç mekanizmasını aydınlatmaya yönelik MAPK ve otofajik aktivasyon, ısı şok proteinlerin ekspresyonu gibi incelenen stratejik yolaklarda; stres koşullarında aktive olan ve dirence sebebiyet veren bu yolakların ve ilgili moleküllerin dirençli PC3-R hücrelerinde değil, parental PC3-P hücrelerinde bir sağkalım mekanizması olarak aktive oldukları gözlenmiştir. PC3-R hücrelerindeki bortezomib direncinin ilacın bağlandığı PSMB5 enziminde meydana gelen bir mutasyondan kaynaklanabileceği düşünülmektedir. PC3-P ve PC3-R hücrelerinde yapılan senesens deneyleri sonucunda, senesens markerlerinin bortezomib muamelesi sonucunda ekseriyetle azaldığı gözlenmiştir ve bu sebeple bortezomibin bir senolitik etkisinin olabileceği öne sürülmektedir. Buna ek olarak PC3-R hücrelerinde senesens, PC3-P hücrelerine göre daha az görülmektedir ve bunun ilaç direncine bir katkısı olabilir. Son olarak, literatüre göre ERK1 ve ERK2 proteinlerinin fonksiyonel olarak işlevlerinin aynı olup olmadığı hakkında tartışmalar vardır. Tez çalışmamızda bortezomib muamelesinden sonra ERK1 fosforilasyonlarının artarken ERK2 fosforilasyonlarının azaldığı görülmüştür. Bu olay, ERK1 ve ERK2’nin farklı regüle edilebildiğini ve bu sebeple farklı işlevler görebileceklerine işaret etmektedir.