Genetik kodun p-sel sayılarla modellenmesi ve uygulamaları

Abstract

Translokatör protein (TSPO) geni protein kodlayan bir gendir. TSPO proteininin kolesterol taşınması, tümör oluşumu ve iltihaplanma dahil olmak üzere çeşitli hücresel işlevlere dahil olduğu bilinmektedir. Ayrıca, TSPO proteininin anlatım düzensizliğinin kardiyovasküler hastalık, kanser, nöroinflamatuar, nörodejeneratif, neoplastik bozukluk dahil olmak üzere farklı insan hastalıklarının patolojileri ile de ilişkili olduğu tespit edilmiş olup bu ilişkiye dair literatürde sınırlı sayıda çalışma vardır. Genetik varyantların hastalığa sebep olup olmadığının değerlendirilmesi, varyantların fonksiyonel öneminin ve klinik kullanımının önceliklendirilmesi açısından oldukça önemlidir. Bu nedenle, sekans varyasyonların protein fonksiyonları veya gen düzenlenmesi üzerindeki etkilerinin tahmin etmek için farklı algoritmaları birleştiren çeşitli in-silico tahmin araçları geliştirilmiştir. Tez 4 bölümden oluşmaktadır. Birinci bölümde moleküler biyoloji ve genetikten bazı kav- ramlar ile p-sel sayılar teorisi hakkında temel bilgiler verilir. İkinci bölümde mevcut in- silico tahmin araçlarına bir alternatif elde etmek için Dragovich ve Dragovich tarafından önerilen ve geliştirilen “genetik kodun modellenmesinde p-sel uzaklık” yaklaşımı tanıtılır. Bu yaklaşıma göre, kodonların 5-sel uzayı inşa edilirek kodonlar arasında en küçük 5-sel ve 2-sel uzaklığa sahip ve aynı amino asit ile durdurma sinyaline kodlanmış olan iki kodon elde edilir. Bu model genetik kodun dejenerasyonunu tanımlar. Tezin üçüncü bölümünde in-silico tahmin araçlarından elde edilen veriler birleştirilir ve değişken sınıflandırma ve önceliklendirme için diğer tahmin araçlarıyla Dragovich’in yaklaşımının karşılaştırılması yapılarak potansiyel faydası değerlendirilip TSPO geninin SNP’lerini kodlamanın işlevsel uygunluğunu belirlemek için biyoinformatik bir yaklaşım kullanılır. Son bölümde ise TSPO geninin in-silico varyantalarının sonuçları ile p-sel yaklaşım ile yapılan hesaplamalar karşılaştırılarak p-sel yaklaşımın diğer araçlara bir alternatif olma potansiyeli tartışılır.

The translocator protein (TSPO) gene encodes a protein known to be involved in various cellular functions, including cholesterol transport, tumorigenesis, and inflammation. Dysregulation of TSPO protein expression has also been associated with the pathologies of different human diseases, such as cardiovascular diseases, cancer, neuroinflammatory and neurodegenerative disorders, and neoplastic conditions. However, the available literature on this association remains limited. Assessing whether genetic variants contribute to disease is crucial for prioritizing their functional significance and clinical utility. For this reason, various in-silico prediction tools, which combine different algorithms, have been developed to predict the effects of sequence variations on protein functions or gene regulation. The thesis consists of four chapters. In the first chapter, fundamental concepts of molecular biology and genetics, as well as basic information about p-adic number theory, are provided. The second chapter introduces the “p-adic distance in modeling the genetic code” approach, proposed and developed by Dragovich and Dragovich, as an alternative to existing in-silico prediction tools. According to this approach, by counstructing the 5-adic space of codons, two codons that are encoded for the same amino acid or a stop signal and hava the smallest 5-adic and 2-adic distances between them are obtained. This model characterizes the degeneracy of the genetic code. In the third chapter, data obtained from in-silico prediction tools are integrated, and the potential utility of Dragovich’s approach is evaluated by comparing it with other prediction tools for variant classification and prioritization. A bioinformatics approach is used to determine the functional relevance of TSPO gene SNPs. Finally, in the fourth chapter, the results of in-silico analyses of TSPO variants are compared with calculations performed using the p-adic approach. The potential of the p-adic approach to serve as an alternative to other tools is discussed.